成本，效益與投資：科技前緣的市場效果

這張圖，是歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)所核發的第一張基因療效藥證，Glybera的治療機制。這項藥物，就是我在PTT Stock版的這篇文章中所指出的那家公司所開發的。公司當時稱作 A(msterdam) M(olecular) T(herapeutics)。

圖片來源：https://www.drugdevelopment-technology.com/

我文章分享的重點，主要是在投資過程中的心情。

每個人都於手邊的持股多少事會關心的。這張持股讓我經歷價格暴漲，暴跌，下市，重新上市。對我來說是個很寶貴的經驗。

"好像好一陣子沒有看這家公司了，該來看看，寫成故事如何？"

抱持著這樣的心情，我發現了更多有趣的故事，當作PTT文章的延伸閱讀，來分享給大家。

*讀者需知：
1.) 本篇文章是作為產業發展，投資概念的分享，並不作為投資建議。
2.) 本篇文章較PTT Stock版文章為新，相關日期有較為詳細/正確的陳述。
3.) 本篇文章關係到的公司：在那斯達克上市的UniQure(Qure)

基因療法的機制：

為什麼我喜歡將這個"藥物"，翻譯成基因"療法"？

有別於一般認知的藥，這樣的療法並非透過一個化合物在身體內的作用，而是透過將"正確"的基因，傳遞到人體細胞中，修正先天基因的缺失。

文章開頭的這張圖：Glybera的示意圖，說明了治療的"流程"。

透過腺病毒(Andenovirus)作為載體，讓病毒承載正常的DNA，"感染"病人的細胞。

病人的細胞被"感染"後，未來複製的新細胞，就會是這段"正常"的基因，而非是先天所繼承的，有缺陷的基因。

這樣的"感染"過程，需要規模夠大，才有辦法完成。

在2015年，一位德國醫師的治療案例中，療程總共有40劑針劑，每劑針劑包含數以兆計的病毒(A dose of Glybera contains trillions of viruses)，才有辦法產生效果。而目前，這位接受治療的病人，就像你我一般，正常的生活。

很神奇，是吧？但，純然以商業模式來說，這樣的療程開發，是一種耗時費力的賠錢貨(bust)。而從這家公司，這項療程的開發過程，我們可以看到更多有趣的資訊。

療程的開發過程：AMT在歐洲上市的挑戰

基因療法，就算是在2018年的今天，聽起來還是很酷炫的科技應用。事實上，在1990年代，就已經在研究機構中有蓬勃的發展了。

UniQure的前身，Amsterdam Molecular Therapeutics(AMT)，在阿姆斯特丹大學(Universiteit van Amsterdam, UvA)的實驗室團隊基礎上，於1998年成立。在經歷將近10年的發展後，公司於2007年，在阿姆斯特丹Euronext證交所上市。

公司也持續在基因療法上發展。然而，實驗局部的成功，跟把這項技術推向正式的"療程"，還差得很遠。就是一位這條遙遠的道路，壓垮了AMT這家公司。

1.) 2009年：公司向歐洲藥品管理局(European Medicines Agency)申請藥品上市許可，被駁回。要求需要做進一步的實驗驗證。

2.) 2010年：我小額度買入公司的那年，公司在實驗中取得正面的效果，離藥品上市許可又更接近了一步。

3.) 2011年：歐洲藥品管理局旗下的兩個機關：CHMP與CAT，都採取不建議發與上市許可的驗計。

4.) 2012年：公司再次申請上市許可。在4月的時候仍無法得到正面的答覆，在7月時，終於得到有條件的藥品上市許可。

藥品上市許可的喜悅，對AMT的股東(我這種好傻好天真的)，並沒有太大的意義。

2012年3月，公司的現金也大概用罄了。因此，管理團隊邀集對於公司正在進行的療程開發還有興趣的投資人，重新設立了uniQure這家公司，以1:1的換股比，將AMT下市。

也就是說：上市之前，購入AMT的股東，手上所持有的，是未上市的uniQure股份。

孤兒藥的挑戰：本質與法規
為什麼公司需要燒掉這麼多現金？我們可以從MIT 科技評論 (MIT Technology Review)的這則報導內容，一探究竟。

MIT Technology Review(May 4, 2016) "世界上最貴的藥，是個賠錢貨" (The World's most expensive Medicine is a bust)

首先，是疾病的本質。
基因療法主要是用在遺傳性的疾病，依照疾病本身不同的特性，患者數量不一。而Glybera所治療的，牽涉到脂肪無法正常代謝的疾病 lipoprotein lipase deficiency，透過遺傳得病的機率大概只有百萬分之一。

此外，這項疾病通常難以確診。有這樣基因疾病的患者，在臨床常受困擾的痛苦，是胰臟炎。然而，因為這像遺傳疾病太稀有，胰臟炎就診的患者，並不會被往這個基因疾病的方向診斷。

如果以遺傳估計百萬分之一的機會，.歐盟今日(2016年終)的人口估計，是521 mln。代表會有512人。然而，根據上述MIT科技評論報導，在歐洲，確診的案例，只有250名。

再來：是法規的問題。到底一般的用藥審核，適不適用在這樣的療法上？
AMT光是為了要讓這項藥品，通過歐洲藥物上市許可，就花了 US$100 mln。其中，法規在臨床實驗上的要求，更讓公司方面傷透了腦筋。

歐洲藥物管理局一開始要求要有342人的臨床實驗數據。
可是，全歐洲在當時就只能找到250位確診病人，去哪兒找342名臨床實驗者？

Sander van Deventer，目前仍是uniQure的Chief Medicine Officer提到：

"認證申請根本是場惡夢經驗......他們根本沒有專業知識(know-how)來審查這種進階療程"

再來：是療效的問題。

雖然在2015年德國醫生所接手的案例中，病人沒有再因為這項疾病的困擾回到醫院。然而，在2012年申請藥物核准時的實驗，並非多數的病人得到正面的療效。

的確：接受用藥的病人，降低極度困擾他們的胰臟炎的發病頻率。然而，對於脂肪代謝的問題，並沒有完全解決。

因此，到底算不算是一個完整的"治療"？

最後：開發成本與訂價

MIT Technology Review (Oct. 24, 2017) "追蹤基因療法的開發成本" (Tracing the cost of gene therapy)

從這張圖可以明顯看到，Glybera是基因療法中最昂貴的藥品。當然，每個藥物開發成本不一。但，從圖中代表適用人數的圓圈大小來看，Glybera的價格居高不下，主要是因為他們的"適用規模"太小。

在不同來源的閱讀中，開發這個藥品的成本，約為 US$ 500 mln。以歐盟人口推估，有500個案例的規模，那麼考量到回收開發成本的定價，每個案例大概都得花 $1 mln來接受治療。

這樣的價標，歐洲各國監理機關，付錢的醫療保險公司，頗有怨言。法國監理機關說他們不會付錢，德國DAK對療效感到懷疑，提出支付與否，透過個案審查。曾經用國家科學研發補助這項藥品研究的荷蘭，認為這是藥商哄抬藥價(price gouging)的例子，感到相當不滿。

最終，在德國的例子上，保險公司支付了 US$ 900,000。而Glybera的藥證於2017年到期時，uniQure也選擇不再更新這項藥品的藥證申請。

作為"投資人"，學到了些甚麼?

這個案例，是公開市場上投資"科技前緣"的公司，但我認為有些想法，可以應用在投資其他公司上。

1.) 科技前緣的成功與否？法規，監理機關，總體環境對新科技的影響
通常在檢視一家公司時，我會在乎經營團隊的能力，商業經驗以及過去的發展歷史。

這家公司的確有長期的技術基礎(UvA的學術研究團隊)，在上市後也有長足的商業經營經驗(2007年即上市)。有曾失敗退回(2009年)，有突破性的研究進展(2010年)，而且這個療程如果得到核可，將是歐洲第一個基因療程的藥品。

聽起來很棒，不是嗎？公司逐步落實實驗室的技術，將一項全新的科技商業化，並且進入障礙極高，沒有他人挑戰。

2011年，剛好是歐債風暴的高峰期。本來支持研究的投資者，耐心應該也燒到了極限。而監理機關不願意許可，監理機關不允許上市，要求要做更多的實驗，更加燒錢。促成了他們最後選擇由新的投資人重組另一家新公司，收購原公司下市。

在這些事件的背後，牽涉到原始投資人受總體經濟環境影響，總體環境不佳，法規與監理機關的負面監理因素。

因此，並非投資科技前緣的公司，所建立起的科技屏障，一定能夠保障投資人的獲利。公司所處的地域，對於該科技/產業的態度，在不同的產業，各有不同程度的影響。

2.) 市場規模，開發成本與時間：

我在投資之初，很清楚這是專門做孤兒藥的生技公司，市場規模有在考量之列。不過我最關切的是透過投資了解新科技的進程，我當時沒想太多回收的問題。

從公司以及投資公司的創投團隊來看，單一療程市場規模不大，可以透過不同病症的研究，擴大自身產品的應用規模。

公司當時研發的藥品，還包含B型血友病的開發。(Hemophilia B，四萬分之一男性的患病率)。而目前uniQure的研究主力，還包含杭亭頓症(Huntington Disease)，鬱血性心臟衰竭(Congestive Heart Failure，CHF)。

市場規模大小，影響到這項技術投資研發成功後的回收期程。產品應用規模廣，那麼回收期就短；反之，回收期程長。

類似的例子，在台灣擅長的資訊科技產業也曾出現：投入大量資源，試圖競爭通用科技規格：的確在特定領域，台灣遙遙領先。然而，該科技並未被選用為通用規格，造成市場應用層面太小。僅能在小領域中推出一些應用產品，多少回收些投資的成本。

3.) 投資的心態：錢丟下去是為什麼？
購入這家公司，占我的投資比重很小。我投資之前給自己做的心理建設是：

沒有賺到沒關係，要買台灣不容易看的公司，學到經驗更重要。

但，沒有辦法避免的是：我是人，仍會受情緒波動影響。

200歐，對一位生活簡樸的人來說，算不算多？
a.) 我當時給自己一個月採買雜貨的限制
b.) 可以上餐廳吃頓好吃的料理
c.) 可以去一趟巴塞隆納的機票，待上幾天的花費。(這是在沒有住宿費下的預算 :P )。

股價高低波動的幅度是甚麼？

跟隨著藥症進程，股價能夠在一日內20%~40%的波動，一點都不意外。最後被整併下市，再加上生活的進展不順，著時讓我鬱悶了一陣子。

回過頭來想：不管投資的規模再小，事前的心理建設再多，過程的股價波動，以及"不可預期"的環境因素，都會影響到自身的生活。尤其是我是很清楚"機會成本"的人，上述三項每一項替代選擇，都讓清楚知道，200歐花掉，比賠掉開心。

不過：下市了，死心了，反而讓我又燃起了蒐集資料的鬥志。

我只要稍有時間就會去了解一下新藥開發：不管是問周遭的朋友，透過公開網路上可以查詢的資料，或者是媒體上關於新藥開發的報導。只要能抓到時間，就多少讀一點。

價格跟損益，變得不再這麼重要了。

這就是為什麼我在這件事情後的投資心態，不太在乎帳面上的損益，而在心裡問得更多的是：

公司有沒有創造價值？這樣的價值甚麼時候會實現？ 

實現這項價值的過程中得要承擔多少風險？我要不要跟他們一起承擔這項風險？

那麼，以"結果"來看：

1.) 2012年下市前賣出，(根據記憶)，200歐影該剩下20-30歐左右，是虧損85-90%。

2.) 當公司2014年重新上市，價格為US$17，最高點曾到US$ 33.41。以上市價來說，大約8倍；最高價來說，大約12倍。

如同我再PTT的文章中提到的：我沒有賣出uniQure，因為他給了我上了最好的一課。未來不論如何，我會留下一股，作為給自己最好的提醒。